Actualidad Avipecuaria
viernes, 15 diciembre del 2017

1.Dra. Graciela Pascual 2. Dr. Mauricio De Marzi

1. Facultad de Ciencias Veterinarias - Universidad de Buenos Aires, Argentina

2. Facultad de Farmacia y Bioquímica - Universidad de Buenos Aires, Argentina

 



El sistema inmune de las aves (Parte II)

Durante el proceso de maduración intratímico, los timocitos adquieren moléculas nuevas en su superficies. Estas moléculas aparecen secuencialmente en los diferentes estados de maduración-

El sistema inmune de las aves (Parte II) En la inmunidad específica están involucrados tres tipos de células: Linfocitos T, Linfocitos B y las Células Presentadoras de Ag.
Mayo 25/2017
Lima - Perú
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Elementos de la inmunidad específica

En la inmunidad específica están involucrados tres tipos de células: Linfocitos T, Linfocitos B y las Células Presentadoras de Ag. Todas las células sanguíneas derivan de una célula progenitora pluripotencial, ubicada en la médula ósea, denominada CFU-LH o Unidad formadora de colonias linfoides y hematopoyéticas, que se diferenciará para dar lugar a la célula madre hematopoyética pluripotencial (CFU-GMEM) para las series eritrocítica, granulocítico-macrofágica y megacariocítica y por otro lado, a una célula progenitora unipotencial (CFU-L), específica para la serie linfoide. De esta derivarán dos células precursoras, CFU-T y CFU-B, que tras un proceso de maduración, linfopoyesis, originarán los linfocitos T y B respectivamente.

Las células pluripotentes, en las aves, se diferencian y transforman en células también inmaduras, que emigran, unas hacia el timo y otras hacia la bolsa de Fabricio, donde se transforman y maduran en linfocitos T o timo dependiente y linfocitos B o bolsa dependiente, respectivamente.

Los linfocitos T y B en su estadio de no contacto con el antígeno (Ag) específico, son pequeños de aproximadamente unos 7-8 μ de diámetro, con poco citoplasma, que forma un anillo estrecho alrededor del núcleo de cromatina densa. Tienen pocas mitocondrias y el retículo endoplásmico y complejo de Golgi están poco desarrollados. Los linfocitos en ausencia de Ag específico tienen vida corta y son eliminados por apoptosis, muerte celular programada.

En contacto con el Ag, por medio de receptores específicos, salen de la fase G0 y entran en el ciclo celular (G0, G1, S, G2 y M). En la fase G2, denominados linfoblastos aumentan de tamaño, la cromatina del núcleo se vuelve laxa, el nucleolo evidente y aumenta la proporción del citoplasma con relación al núcleo, se puede ver el retículo endoplásmico rugoso (RER), el Aparato o complejo de Golgi y abundantes mitocondrias.

Los linfoblastos proliferan y se diferencian en dos subpoblaciones, las células efectoras, de vida corta y las células de memoria que están en G0, con vida larga. Con características morfológicas semejantes, estos dos tipos de linfocitos se distinguen por grupos de diferenciación conocidos como CD (del inglés Cluster of Diferentation) y por las funciones que efectúan.

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El proceso de diferenciación que lleva a la formación de Linfocitos B (LB) es independiente de todo estímulo antigénico, se regula por factores presentes en el microambiente de los órganos linfoides primarios.

Durante el proceso de maduración de los LB, a partir de la célula progenitora (CFU-B), se distinguen varios estadios de diferenciación, donde las células expresan distintas moléculas en la superficie. La mayoría de los linfocitos B expresan Ig M e Ig D posteriormente, mediante un proceso de reordenamiento génico, se especializarán en la producción de una sola clase de las inmunoglobulinas Ig G, Ig A, Ig M, Ig D o Ig E.

Los LB reconocen al antígeno en forma soluble, por medio de sus inmunoglobulinas de membrana, que forman parte del complejo receptor de las células B (BCR), sintetizadas por él y con la misma especificidad antigénica.

En ausencia de estímulo antigénico, estos LB maduros vírgenes mueren por apoptosis al cabo de unos pocos días. Si se une por su BCR al Ag específico, con la ayuda de señales de macrófagos y células T, se produce la selección y proliferación clonal. Diferenciándose así dos subpoblaciones, una de células plasmáticas secretoras de Anticuerpos (Ac), y otra de células B de memoria.

Las células plasmáticas, secretoras de inmunoglobulinas (Igs), son el último estadio de transformación antigénica del linfocito B. Ya las Igs, no se expresan en la membrana, sino que son secretadas y pueden detectarse en el citoplasma. Es una célula más grande, con más proporción de citoplasma, RER y Aparato de Golgi muy desarrollados que explican la gran cantidad de Ac que producen.

El núcleo, casi siempre excéntrico, posee una cromatina densa en cúmulos con disposición radial, que adopta el aspecto de "rueda de carro". Se localizan en los órganos linfoides secundarios. De vida corta y sin de capacidad mitótica, mueren por apoptosis.

En cambio los linfocitos B de memoria, de apariencia similar a la de los LB vírgenes, permanecen en estado de reposo (G0). Al exponerse al Ag específico, dan una respuesta inmunitaria más rápida, intensa y con mayor afinidad.

Los linfocitos maduros pasan a la sangre periférica, se dirigen a los órganos linfoides secundarios, donde bajo un estímulo antigénico, se activan y proliferan formando el centro germinal en el interior del folículo linfoide. Aproximadamente entre el 5 al 20% de la población linfoide está constituido por LB, aunque su porcentaje depende de la edad (Burns Grogan, K. et al).

Los precursores de los linfocitos T (LT), durante el proceso de maduración intratímica, reciben el nombre de timocitos. Durante esta fase mueren muchos timocitos, debido a que se eliminan aquellos que reconocen los antígenos propios del organismo. El resto de las células abandonan el timo, vía sanguínea, como LT maduros, colonizando los órganos linfoides secundarios.

Las células pluripotentes, en las aves, se diferencian y transforman en células también inmaduras, que emigran, unas hacia el timo y otras hacia la bolsa de Fabricio.

El estadio inicial en la formación del LT se ha denominado protimocito, que, al ponerse en contacto con el epitelio tímico y bajo la influencia de dos hormonas, timosina y timpoyetina, evoluciona hacia los diferentes estadios de diferenciación.

La Timosina es un polipéptido de PM 12.200 que puede actuar como sustituto del timo, influye sobre las células obligándolas a diferenciarse. Aunque se le habían atribuido varios efectos inmunomoduladores, en la actualidad se ha demostrado que aparece como protimosina, que actúa como un péptido señal sobre el núcleo. No se encuentra confinada al timo y probablemente no tenga efecto paracrino en el timo, sino autocrino.

La Timopoyetina interviene en el desarrollo de las células del timo. Se conocen dos polipéptidos, tipo I y II. La timopoyetina, promueve la diferenciación de los timocitos, y puede tener otras funciones no directamente relacionadas con el sistema inmunitario (Niurka Piña Loyola, 2004).

El timo, órgano formado por áreas densas, constituidas por linfocitos, que se hallan separadas entre sí por trabéculas del tejido conectivo, es donde los LT, timocitos, maduran y adquieren competencia inmunológica.

En la zona más periférica o corteza, se localizan los timocitos más inmaduros, que tras un proceso de maduración pasan a la zona medular del timo formada por LT fenotípica y funcionalmente maduros.

Durante el proceso de maduración intratímico, los timocitos adquieren moléculas nuevas en su superficie. Estas moléculas aparecen secuencialmente en los diferentes estadios de maduración. Se denominan con las siglas CD (cluster of differentiation o grupo de diferenciación) seguido de un número ordinal. La CFU-T, no expresa todavía en su superficie marcadores de los linfocitos T. En los timocitos inmaduros aparecen los marcadores CD7 y CD2, añadiéndose en un estadio posterior de maduración, el marcador CD1.

En el timo sucede una especialización funcional, distinguiéndose dos subpoblaciones de timocitos maduros. Una expresa en su superficie el marcador CD4 y será el precursor de los LT colaboradores que aparecen en sangre periférica. La otra expresa en la superficie el marcador CD8 y dará origen a los LT citotóxicos/supresores circulantes. En ambas subpoblaciones se pierde la expresión de la molécula CD1.

Los timocitos más inmaduros no expresan CD3, CD4 ni CD8, por lo que se la llama células triples negativas. A medida que van madurando, en estas células se produce la reorganización del complejo receptor de las células T (TCR), la expresión del complejo CD3 y de las moléculas CD4 y CD8 conjuntamente (células dobles positivas), para después perder una u otra.

El TCR está formado por la asociación de dos cadenas polipeptídicas polimórficas, α y β o, γ y δ. El TCR, al igual que las Igs, posee especificidades para el Ag, así cada uno de los clonos de LT expresa un receptor con especificidad distinta. Unido al TCR se encuentra un CD3, formando el complejo TCR-CD3.

El TCR reconoce al Ag junto con las moléculas de histocompatibilidad mientras que las moléculas del complejo CD3, tiene como función transmitir las señales de activación al interior de la célula. Así, cuando se produce el reconocimiento antigénico entre el TCR y la molécula del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH) que porta el Ag, se desencadena una cascada de reacciones bioquímicas en el citoplasma del LT, iniciación de la de activación de estos linfocitos (Allende L.).

En una de las fases los timocitos se seleccionan positivamente y sólo aquellos que poseen capacidad de reconocer, con baja afinidad, las moléculas del CMH clase I y II presentes en las células epiteliales del timo se van a diferenciar y crecer mientras que el resto muere por apoptosis. En este proceso, además del TCR, también participan los receptores CD4 y CD8 de estos timocitos doble positivos (CD4+ y CD8+).

La selección positiva garantiza que las células que reconocen las moléculas propias del CMH sobrevivan. No obstante las células cuyos receptores se unen con demasiada avidez a Ag propios se eliminan.

Durante el proceso de maduración de los LB, a partir de la célula progenitora (CFU-B), se distinguen varios estadios de diferenciación, donde las células expresan distintas moléculas en la superficie.

En un proceso de selección negativa se destruyen los timocitos que poseen la capacidad de reconocer con gran avidez, mediante su TCR, las moléculas del CMH presentes en el timo, con lo que se eliminan los clonos celulares que pueden tener capacidad autoreactiva una vez que han madurado. Asimismo los que se unen a moléculas del CMH con muy baja afinidad también son eliminadas, sobreviviendo sólo los clonos de moderada afinidad (Tizard 2009).

Este tipo de selección explica el número tan grande de linfocitos inmaduros, más del 90 %, que mueren en la corteza del timo (Niurka Piña Loyola, C. 2004).

Existen dos tipos de TCR, que diferencian dos poblaciones de linfocitos T, las TCR2 y TCR1. Una vez producida la selección positiva y negativa, las células supervivientes dejan de expresar uno de los dos correceptores (CD4 o CD8), dando lugar a células CD4+ CD8- TCRα-β o CD4- CD8+ TCRα-β maduras.

Cuando el TCR del timocito reconoce moléculas del CMH clase I las células que preferentemente se desarrollan son los LT citotóxicos CD8+ (LTc), mientras que cuando lo que reconoce el TCR son moléculas CMH clase II las células que esencialmente se desarrollan son los linfocitos T helper (Th) CD4+ . Las TCR2 CD4+ denominadas células auxiliadoras o LT colaboradores, o LT helper, reconocen el Ag expuesto en el CMH clase II presentes en las células presentadoras de Ag, se desencadena su activación y secretan citoquinas, que a su vez activan otras células (B, T, etc.).

La otra población son las TCR2 CD8+ que generalmente funcionan como células T citotóxicas. Reconocen el Ag expuesto en moléculas CMH clase I de aquellas células infectadas con virus, bacterias, parásitos (Reconocen péptidos antigénicos derivados de patógenos que se multiplican en el citoplasma) o tumorales, lo que junto con las citoquinas, provoca la activación y proliferación clonal, con diferenciación a LTc, que eliminan a las células propias enfermas.

Igual que los LB, seguido a la activación, proliferación y diferenciación, tiene lugar una subpoblación de linfocitos de memoria. Los LT llegan con la sangre a los órganos linfoides secundarios, a localizaciones específicas y después de una estancia en dichos órganos retornan a la circulación general. Los LT, ante un primer estímulo antigénico, sufren una transformación blástica, dando lugar al T-inmunoblasto, con producción de glicoproteínas de bajo peso molecular, denominadas linfoquinas. Estas células blásticas dan origen a LT con memoria inmunológica, que ante un segundo desafío con un estímulo antigénico responden rápidamente con la producción de linfoquinas, siendo responsables de la inmunidad celular.

Los linfocitos TCR1 no son circulantes, se localizan en ciertos epitelios como por ejemplo, los linfocitos intraepiteliales del intestino (LIE). Éstos son TCR γδ, una gran proporción son CD8+ . Los LIE podrían constituir otro linaje de LT, según la observación de que se los encuentra en ratones timectomizados al nacer. Siendo originados en la médula ósea, madurarían en criptoplacas, grupo de células ubicadas inmediatamente debajo de las células epiteliales que recubren el intestino.

Los LIE se caracterizan por la falta de reacción proliferativa a los Ag comunes. Asimismo pueden tener actividad citotóxica y secretar citoquinas. Pueden suprimir la síntesis de Ig en los LB. Tienen la capacidad de reconocer a los Ag sin procesamiento previo y reaccionan secretando citoquinas, como IFN- γ, que a su vez estimula a los macrófagos y células epiteliales cercanas a secretar óxido nítrico, que tendría función protectora intestinal. Eliminan selectivamente células epiteliales dañadas o infectadas.

Se observó que ratones que carecen de LIE γδ experimentan una enfermedad más grave cuando se infectan con coccidios del género Eimeria.

Podemos decir entonces que existen LT funcionalmente diferentes:

- Los LT colaboradores (Th) producen citoquinas y participan en la iniciación y el desarrollo de la respuesta inmune. Hay dos tipos, Th1 y Th2.

- Los Th1 promueven la respuesta celular (IFN, IL-2 e IL-12) y los Th2 promueven la respuesta humoral, (IL-4, IL-5, IL-6, IL-10). Son CD3+ y CD4+ y reconocen CMH clase II.

- Los LT citotóxicos destruyen las células infectadas por virus, bacterias y parásitos que se multiplican en su citoplasma y células tumorales. Son CD3 + y CD8+ , reconocen CMH clase I.

- Los LT reguladores (Tr) completan la inmunidad mediada por células T y suprimen las células T autorreactivas. Pueden ser CD4+ , CD25+ . Estas células con acción reguladora de la respuesta Inmune, son importantes en los procesos de tolerancia y en el desarrollo de enfermedades autoinmunes.

Estos linfocitos poseen como TCR las cadenas α y β. La otra población minoritaria de LT que poseen como TCR las cadenas γ y δ, conocidos como linfocitos γδ se piensa que tienen una función importante en el reconocimiento de los antígenos lipídicos y se pueden encontrar en abundancia en la mucosa del intestino.

Las células plasmáticas, secretoras de inmunoglobulinas (Igs), son el último estadio de transformación antigénica del linfocito B. Ya las Igs, no se expresan en la membrana, sino que son secretadas y pueden detectarse en el citoplasma.

Células NK. En la década del 70 Herberman observó que linfocitos obtenidos de individuos sanos eran capaces de destruir células tumorales sin sensibilización previa. La citotoxicidad mediada por estas células se denominó citotoxicidad natural y a las células, natural killer (NK) o células asesinas naturales.

Las células NK son activadas por citoquinas como IL-1, IL-2, IL-15, IL-18, IL-21 y los interferones. La IL-21, producida por los LT CD4+ activados también regula la función de las células NK, bloquea la activación de las células NK no implicadas y promueve la secreción de IFN-γ por las células NK activadas e inicia su apoptosis, también estimula la proliferación de LT y LB. Así la IL-21 contribuye a finalizar la inmunidad innata de las células NK, iniciando la inmunidad adquirida mediada por LB y, LT (Tizard 2009).

Su acción puede ser directa o mediada por anticuerpos (ADCC) por la presencia en su superficie de la molécula CD16, que reconoce Ig G y le confiere la capacidad de lisar las células revestidas de esta Ig.

Las células NK son linfocitos que no reorganizan los genes de las inmunoglobulinas ni tampoco los del TCR y que, por tanto, no expresan sus productos ni el complejo CD3 completo. Son CD3- , CD56+, CD16+ (Abbas, A. 2006).

Según los niveles de expresión de CD56 se pueden diferenciar dos poblaciones NK, una función más citotóxica y otras con más capacidad de producción de citoquinas. Intervienen regulando otras poblaciones de células inmunocompetentes y en la maduración de las células dendríticas.

Durante el proceso de maduración intratímico, los timocitos adquieren moléculas nuevas en su superficie.

Las células NK no reconocen epitopes antigénicos pero poseen receptores que les permite reconocer células normales e infectadas o transformadas. El reconocimiento se produce por la interacción de receptores inhibitorios con moléculas del CMH clase I, impidiendo así la activación de la célula NK protegiendo a las células normales.

La activación de la célula NK lleva a la liberación de las proteínas contenidas en sus gránulos, orientándola hacia la zona de contacto con la célula blanco. En los pollos la actividad NK se detecta en timo, bolsa de Fabricio, bazo y epitelio intestinal (Tizard, 2009).

Las Células Dendríticas, CPA, o células interdigitantes son células presentadoras de antígenos (CPA) que están distribuidas por todos los tejidos. Expresan niveles altos de moléculas de CMH clase II y toda la maquinaria necesaria para presentar Ag y activar los LT CD4+ (Abbas, A. 2006).

Las células dendríticas derivan de progenitores de la médula ósea y circulan en sangre como precursores inmaduros, luego migran a los tejidos donde maduran y se diferencian activándose, capturando y presentando antígenos mediante moléculas CMH. Con una estimulación apropiada migran a los tejidos linfoides secundarios donde presentan los Ag a los LT y promueven una respuesta inmune. Regulan los mecanismos involucrados tanto en la respuesta innata como en la adquirida.

En las zonas T de los tejidos linfoides y en órganos no linfoides se localizan las Células Dendríticas donde toman distintos nombres, así las de la piel se denominan células de Langerhans, en el intestino, hígado y tracto respiratorio Células Veiled o células con Velo que tienen prolongaciones dendríticas en su membrana, de citoplasma brillante con gránulos de Birbeck con actividad de Fosfatasa ácida, expresa, CMH clase II, son presentadoras de antígenos y activan las células Th en la respuesta primaria, unen el CMH clase II al receptor de células T con la ayuda de moléculas de adhesión.

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