Actualidad Avipecuaria
Friday, 18 August del 2017

Liliana Revolledo DVM, MSc., PhD

Universidad de Sao Paulo - Brasil



Vacunas en la Prevención de Salmonelosis Aviares Parte IV

La decisión de establecer programas de vacunación debe estar de acuerdo con la gravedad del problema en la región o área, y con los programas establecidos por las industrias o por los servicios oficiales.

Vacunas en la Prevención de Salmonelosis Aviares Parte IV
Diciembre 15/2012
Lima-Perú
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La vacunación es una herramienta eficaz en la prevención de las infecciones por Salmonella, las vacunas disponibles contra la salmonelosis pueden ser divididas en tres grandes grupos: vacunas inactivadas conteniendo bacterias completas, vacunas sub-unidades y vacunas vivas atenuadas, las cuales son utilizadas actualmente en aves. La eficacia de las preparaciones de vacunas es evaluada generalmente por el nivel de colonización intestinal y sistémica así como la morbilidad y mortalidad después de la vacunación. Sin embargo, el nivel de protección de un biológico depende de otros factores, entre los cuales se pueden mencionar: la cepa de desafío, la vía de administración, la dosis infectante, la edad o línea de aves utilizada, entre otras. En consecuencia, es difícil comparar la eficacia de las vacunas que actualmente están disponibles para la prevención o el control de la salmonelosis en aves.

La vacunación en aves como método de prevención y control de Salmonella, está dirigido básicamente a tres aspectos: a) prevenir o reducir la colonización intestinal; b) prevenir la infección sistémica y; c) reducir la excreción fecal. La vacuna ideal debería cumplir con los objetivos que se muestran en la Figura 1. Utilizando la vacunación se previene la infección sistémica, se reduce la colonización en el tracto reproductivo y por lo tanto se previene la transmisión vertical del microrganismo; y reduciendo la colonización intestinal y excreción fecal se reduce la contaminación de la carcasa, huevo y el medio ambiente (cama), relacionada principalmente a la transmisión horizontal de la bacteria.

La vacunación es considerada como un costo adicional en la industria avícola. La decisión de establecer programas de vacunación debe estar de acuerdo con la gravedad del problema en la región o área, y con los programas establecidos por las industrias o por los servicios oficiales, después de un estudio epidemiológico serio. En líneas generales, se puede inferir que cuando la prevalencia de los lotes es alta, la vacunación puede ser una herramienta muy útil para reducir la prevalencia y excreción de salmonellas, aplicada junto con las otras acciones dirigidas al control de la salmonelosis en la granja. Cuando la prevalencia es baja la vacunación puede ser utilizada como una medida preventiva para mantener la baja prevalencia o disminuirla aún más.

Vacunas inactivadas

Estos productos contienen la bacteria, que ha sido inactivada y suspendida usualmente en una emulsión agua-aceite o con adyuvante hidróxido de aluminio. Estos productos estimulan altos niveles de anticuerpos circulantes ya que son utilizados para la administración parenteral. Estas vacunas conteniendo células bacterianas inactivadas inducen una pobre respuesta inmune mediada por células.

Algunos estudios han demostrado la eficacia de las bacterinas en la reducción significativa de la excreción fecal de Salmonella Enteritidis, así como la disminución de la persistencia de Salmonella en los órganos y los huevos, demostrando que la administración de productos inactivados reducen la infección sistémica por Salmonella Enteritidis por la inducción de una buena respuesta humoral, y la ausencia de una buena inmunidad mediada por células, e inmunidad a nivel de mucosas. Otros muestran que la protección es variable, y que los niveles de contaminación en aves vacunadas y no vacunadas puede ser el mismo.

En las aves, algunos estudios han demostrado que la vacunación con productos inactivados tienen una respuesta excelente en la producción de anticuerpos. Esta producción de anticuerpos está considerada como una medida de inmunidad activa, sin embargo, a pesar de producir una buena respuesta humoral, es insuficiente en la activación las células Th1 - linfocitos T ayudadores relacionados con la inmunidad mediada por células.

Las bacterinas confieren por lo tanto una protección parcial contra la colonización intestinal, excreción fecal, diseminación sistémica y contaminación vertical en aves; por lo que ha sido planteado que los anticuerpos específicos producidos por ejemplo contra Salmonella Enteritidis en aves vacunadas con vacuna inactivas, no protegen a las aves contra infección, y que las vacunas vivas aumentan las respuesta inmune mediada por células, con un incremento de la eliminación de Salmonella Enteritidis en las aves.

Algunos trabajos han indicado que los anticuerpos maternos no reducen significativamente la excreción de la bacteria en la progenie, sin embargo reducen la mortalidad. La protección ofrecida por las vacunas inactivadas no es tan fuerte como aquella proporcionada por las vacunas vivas atenuadas, no obstante la naturaleza de la atenuación de éstas vacunas y la respuesta inmune que ellas generan aún son pobremente entendidas.

Por otro lado, un requisito indispensable para la reducción o ausencia de excreción de Salmonella en las aves, es la existencia de la producción de SIgA específica en las mucosas, nivel de los tractos digestivo y reproductivo. Esta estimulación en las mucosas no es posible con la utilización de vacunas inactivadas de Salmonella.

A pesar de su variable eficacia y amplia utilización como herramienta en la prevención del Salmonelosis en las aves, estos productos tienen algunas desventajas: a) los costos de manejo para la aplicación en las aves; b) el estrés en la vacunación y post vacunación de las aves; c) las eventuales lesiones por la reacción inflamatoria en el lugar de aplicación y d) la interferencia con el monitoreo serológico en programas de prevención y control.

A pesar de que algunas vacunas inactivadas contra Salmonella pueden conferir protección contra la re-infección en muchas especies animales, la potencial superioridad de las vacunas vivas atenuadas al compararse con preparaciones inactivadas, ha servido de punto de partida para amplias investigaciones dirigidas al desarrollo de cepas mutantes de Salmonella que puedan ser utilizadas como vacunas en medicina humana y veterinaria.

Vacunas sub-unidades

Estos productos están licenciados para su uso en humanos y también han sido utilizados en aves. En el caso de humanos para S. Typhi esta vacunas son seguras e inmunogénicas y son producidas del polisacárido de la cápsula. Otras vacunas producidas a partir de LPS, extractos celulares, polisacáridos O y conjugados O, han sido probadas en modelos experimentales y han probado ser menos eficaces. En aves vacunas producidas con proteínas de la membrana externa con adyuvante han sido utilizadas para disminuir la eliminación de S. Enteritidis. Otra vacuna producida a partir de un polipéptido de fliC (un gen relacionado con la colonización de S. Enteritidis) ha confirmado que esta subunidad es el antígeno eficaz en vacunas inactivadas de SE, y se ha sugerido que esta única subunidad es necesaria para suprimir efectivamente la colonización de la bacteria en el intestino de las aves.

Vacunas vivas atenuadas

La potencial superioridad de las vacunas vivas atenuadas en comparación con productos inactivados ha sido motivo de numerosas investigaciones, con el desarrollo de cepas mutantes de Salmonella tanto para uso humano como veterinario. Se ha relatado que la vacunación con vacunas vivas disminuye la excreción de Salmonella Enteritidis considerablemente, cuando fueron comparados con grupos vacunados con vacunas inactivadas o sin vacunación, lo cual concuerda con los resultados obtenidos por otros autores que confirman la eficacia de vacunas vivas en comparación con vacunas inactivadas.

Al mismo tiempo, se reafirma la importancia de la inmunidad mediada por células (CMI) en la eliminación de Salmonella en aves, lo que ya había sido demostrado en roedores, y que ha tenido una confirmación en las aves por el grupo de Beal en el Reino Unido, quienes confirman que la eliminación de Salmonella Typhimurium es independiente de la función de las células B y que a pesar de que se inducen altos niveles de anticuerpos en las aves, las células B no juegan un papel en la eliminación de una infección primaria y tampoco en la mejora de la respuesta ante un segundo desafío.

El desarrollo de vacunas vivas atenuadas contra las infecciones por Salmonella ha sido basado mayormente en conocimientos empíricos, pero la disponibilidad de informaciones sobre el genoma, y métodos avanzados de identificación de los genes de virulencia, han sido herramientas invaluables en la generación de cepas mutantes, candidatas potenciales a la producción de vacunas.

No obstante, el diseño racional y la selección de las cepas deben depender del conocimiento de la patogénesis e inmunobiología de las enfermedades. Por ejemplo, en relación a la inmunidad, ha sido demostrado en roedores que la inmunización oral con Salmonella Typhimurium desarrolla una respuesta en la producción de IgA simultáneamente en la lamina propia del intestino y en el bazo; por lo que se puede considerar la ruta de inmunización oral una vía confiable para inducir una respuesta inmune de mucosas con la producción de IgA en el intestino.

Las vacunas vivas contra Salmonella generalmente confieren mejor protección que vacunas inactivadas, por la estimulación de la inmunidad mediada por células y la inmunidad humoral. El uso de vacunas vivas se ha extendido en las aves, sin embargo, a pesar de la inocuidad demostrada en estos productos debe tenerse cuidado en respetar los periodos de retiro del producto, para asegurar que los productos finales (carne y huevos) no están contaminados con las cepas vacunales ni con residuos de los otros componentes de la vacuna.

Las cepas vacunales son generalmente atenuadas o mutantes, generalmente por la manipulación de genes que han sido blanco para la construcción de vacunas vivas atenuadas. Por ejemplo la S. Typhimurium aro A, cepa que carece de la capacidad de replicación en el hospedero por la ausencia o la insuficiencia de algunos metabolitos necesario para el crecimiento bacteriano.

Las mutantes con el sistema PhoP/PhoQ no funcional, son altamente atenuadas in vivo, este sistema está asociado con la resistencia de la bacteria a los mecanismos innatos de defensa. Otras cepas vacunales son deficientes en el loci SPI2 (isla de patogenicidad 2), este sistema es requerido para la infección sistémica y para la sobrevivencia bacteriana en los fagocitos.

Otra cepa atenuada utilizada ampliamente desde la década del 50 es la 9R con estructura rugosa del lipolisacárido, aunque la naturaleza de su atenuación sea desconocida se utiliza hace más de 50 años con resultados variables. A pesar de que esta cepa es altamente atenuada comparada con la cepa original Salmonella Gallinarum 9, la cepa 9R causa una enfermedad sistémica con lesiones en el hígado y bazo, y persistencia por algunas semanas en estos órganos.

Por lo tanto, la cepa vacunal produce una forma leve de salmonelosis sistémica, lo que ha permitido que se utilice como modelo biológico para caracterizar la inmunidad en la tifosis aviar. Una vacuna eficiente en la protección de Salmonella Enteritidis y protección cruzada contra Salmonella Gallinarum es la producida con una cepa mutante metabólica de Salmonella Enteritidis habiéndose demostrado su eficacia también en ponedoras comerciales. Las cepas de vacunas vivas comercialmente utilizadas en el mundo para la prevención de la Salmonelosis paratíficas en las aves se describen en el cuadro 1.

1. MECANISMOS DE PROTECCIÓN: INMUNIDAD PROPICIADA POR VACUNAS

1.1 Cuáles son las diferencias en los mecanismos de respuesta inmune después de la vacunación con vacunas inactivadas y vacunas vivas atenuadas

El cuadro 2, muestra las diferencias en la activación del sistema inmune y de los participantes de la respuesta inmune, que explica porque la eficacia de las vacunas vivas es superior a las vacunas inactivadas en varios aspectos, especialmente en reducir la colonización y excreción, en activar la respuesta inmune mediada por células y en generar clones de células memoria.

Después de la inmunización con una vacuna viva atenuada de Salmonella, se desarrolla la memoria inmunológica con clones de LT. Las respuestas séricas y de la mucosa obtenidas por las vacunas vivas son directamente dirigidas a un amplio espectro de antígenos. En animales y humanos expuestos a una vacuna viva contra Salmonella, las respuestas inmunes son iniciadas por linfocitos ayudadores de la subpoblación Th1, directamente relacionada con la inmunidad mediada por células, que es la responsable de la eliminación de organismos intracelulares como la Salmonella.

Se debe tener en cuenta que dependiendo de los serotipos de Salmonella se observarán diferencias en las respuestas inmunes, y en aves se pueden establecer dos modelos básicos relacionados a las salmonelas hospederoespecíficas (S. Gallinarum y S. Pullorum), y a los grupos inespecíficos (S. Enteritidis, S. Typhimurium y otras). Es necesario mencionar también que la respuesta inmune a antígenos complejos es raramente exclusiva mediada por Th1 o Th2, sin embargo existe una combinación y dominancia de algunas citoquinas que dirigen la respuesta a una respuesta predominantemente humoral o celular.

1.2 Cuáles son las diferencias en los mecanismos de respuesta inmune después de la vacunación con vacunas vivas inyectables en comparación con las aplicadas por la vía oral

El cuadro 3, muestra las diferencias en la activación del sistema inmune y de los participantes de la respuesta inmune, que explica porque la eficacia de las vacunas vivas de administración oral es superior a las vacunas vivas inyectables en varios aspectos, especialmente en reducir la colonización y excreción, en activar la respuesta inmune mediada por células y específica en las mucosas.

Administrando la bacteria oralmente en aves recién nacidas, el resultado es una extensa colonización del intestino y un fuerte estímulo de la respuesta inmune adquirida, en aves que son inmunológicamente inmaduras.

Sin embargo, la colonización ejerce una variedad de eventos con una rápida respuesta protectora dentro de un máximo de 24 horas. Esto incluye la inhibición específica de la colonización, por el mecanismo de exclusión competitiva, en el cual la bacteria protectora ejerce una resistencia profunda al establecimiento y colonización de otra bacteria relacionada.

Este debe ser un atributo primario de la cepa vacunal que también puede envolver competencia por los lugares de colonización. La presencia de una gran cantidad de bacterias vacunales en el intestino puede inducir la infiltración de heterófilos en la pared intestinal, lo que proporciona resistencia no sólo a la invasión sino a la diseminación sistémica de una cepa patógena.

Esto abre la perspectiva para el uso de vacunas en pollos de carne o asaderos, ponedoras y reproductores; pero también en otros animales que muestran susceptibilidad aumentada a la infección por su juventud o por otras razones, como la profilaxia o antibioticoterapia, donde la pérdida de la microflora nativa intestinal es una cuestión que deja abierta las puertas para la instalación de patógenos, especialmente los entéricos.

Las vacunas vivas atenuadas de administración oral reproducen la vía natural de infección, con lo que se tornan los productos más adecuados para la estimulación de la inmunidad de las mucosas; con lo cual existe una colonización previa del intestino con la cepa vacunal que ejerce un efecto similar al producido por los productos de exclusión competitiva o probióticos, con la ventaja de que con la vacunación oral se estimula el sistema inmune local de la mucosa intestinal, con la activación del sistema linfoide asociado al intestino (GALT) y la consecuente activación de la inmunidad innata y adquirida.

La inmunidad generada en las mucosas es un factor importante en el sistema inmune, pues puede reflejar en la inmunidad en otros tejidos o sistemas fisiológicos del organismo, contra agentes infecciosos. La respuesta inmune intestinal contra Salmonella abarca una serie de interacciones complejas, que incluyen, citoquinas, linfocitos, células epiteliales y otros factores presentes en el ecosistema intestinal.

1.3 Cuál es la importancia de la vía de administración y la respuesta en las mucosas para reducir la colonización, invasión y excreción por Salmonella

El sistema inmune común de las mucosas propuesto por Biennestock (1974) está respaldado por una serie de investigaciones que demuestran que este sistema ha evolucionado paralelamente con el sistema inmune sistémico, como consecuencia de esta dicotomía, solamente las respuestas iniciadas en los lugares inductores de la mucosa pueden resultar en una respuesta inmune eficaz. El sistema inmune secretor proporciona una red integrada ligada de órganos de las mucosas que trabajan independientemente de la inmunidad sistémica.

Este concepto de “sistema inmune común de las mucosas” está respaldado por la migración de células efectoras y la secreción de moléculas de SIgA que aseguran que la experiencia antigénica en una mucosa puede ser reflejada en la expresión del sistema inmune efector en una superficie distante.

Por ejemplo, la estimulación del sistema inmune en el intestino puede resultar en la producción y detección de anticuerpos específicos en la tráquea, o la inmunización intraocular puede producir un estímulo a nivel del tracto gastrointestinal en aves, con la producción de IgA en niveles significativos.

La ruta de administración de una vacuna es de vital importancia e influencia en la respuesta inmune en el lugar donde el patógeno invade y donde la protección debe ser más eficaz, especialmente para agentes intracelulares como la Salmonella.

Esta bacteria requiere de estrategias de vacunación que activen herramientas múltiples del sistema inmune tanto la inmunidad innata como la adquirida.

Ha sido ampliamente demostrado que la respuesta inmune protectora en las mucosas es más eficaz cuando es inducida por esa misma vía, es decir a través de vacunaciones orales, intranasales o intracloacales, porque el sistema común de las mucosas en las aves ha sido demostrado y las respuestas incluyen no sólo el sistema inmune innato, como la producción de anticuerpos en la mucosa SIgA especialmente y linfocitos citotóxicos localizados en los tejidos próximos a la inmunización necesarios para una protección eficiente.

Como las superficies mucosas son el mayor lugar de entrada de muchos agentes infecciosos, es importante el conocimiento del sistema inmune intestinal para entender los mecanismos de protección de las vacunas y las nuevas estrategias de protección utilizando productos vivos atenuados aplicados por la ruta natural de infección.

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